Bermekimab blockiert wichtigen Entzündungsweg bei systemischer Sklerose, einer verheerenden Krankheit mit zurzeit keinen zugelassenen Therapien
AUSTIN, Texas, Oct. 03, 2019 (GLOBE NEWSWIRE) -- XBiotech (NASDAQ: XBIT) gab die Aufnahme des ersten Patienten in eine klinische Studie zur Bewertung der Bermekimab-Therapie bei Erwachsenen mit systemischer Sklerose (SSc) bekannt. Die Krankheit wird auch als Sklerodermie bezeichnet und ist ein Entzündungssyndrom, das durch chronische Entzündungen in den Blutgefäßen, an der Haut und in anderen Organen gekennzeichnet ist. Die randomisierte doppelblinde, placebokontrollierte Studie wird die Wirksamkeit der wöchentlichen Bermekimab-Monotherapie im Vergleich zu einem Placebo bewerten. Der primäre Endpunkt der Studie wird nach 12 Wochen gemessen und bewertet die Schwere der SSc-Krankheit anhand einer Kombination aus rheumatologischen, klinischen und physiologischen Messungen. Die Studie wird Patienten 1:1 randomisieren, die daraufhin entweder wöchentliche subkutane Injektionen von Bermekimab oder Placebo erhalten. Die Studie wird auch ein offenes wöchentliches Bermekimab-Behandlungsschema in den Wochen 13-24 umfassen, bei dem die Patienten weiterhin nach denselben Endpunkten bewertet werden.
SSc ist durch systemische Entzündungen gekennzeichnet, die zu Verletzungen der Blutgefäße und zur Fibrose der Haut und der inneren Organe führen.1 Die Hautläsionen können schwerwiegend sein und Entstellungen sowie schwächende Schmerzen verursachen. Darüber hinaus haben Patienten mit SSc eine erheblich reduzierte Lebenserwartung aufgrund der Fibrose, die in lebenswichtigen Organen auftritt, sowie der chronischen Entzündungen der Blutgefäße.2
Während die Ursache von SSc unbekannt ist, weiß man, dass die Pathogenese der Krankheit eine fehlerhafte Aktivierung von Fibroblasten beinhaltet. In normalen Organen und Geweben spielen Fibroblastenzellen eine entscheidende Rolle beim Aufbau des strukturellen Rahmens des Bindegewebes, das die Organe und Gewebe zusammenhält. Fibroblasten produzieren extrazelluläre Matrixsubstanzen, die den eigentlichen Organaufbau ermöglichen. Wenn Fibroblasten bei SSc fehlerhaft aktiviert werden, werden sie hyperaktiv und produzieren eine übermäßige extrazelluläre Matrix, die die Grundlage für Fibrose darstellt.
Man geht davon aus, dass der erste Schritt im SSc-Krankheitsprozess aus der Freisetzung des potenten entzündlichen Zytokins Interleukin-1-alpha (IL-1?) aus Keratinozyten in der Epidermis besteht.3 Die Freisetzung von IL-1? führt zur Produktion einer Vielzahl von anderen entzündlichen Zytokinen, einschließlich IL-6, TNF, IL-8, IL-10 und anderen aus den umgebenden Geweben.4,5,6,7 Die Blockierung von IL-1? könnte die pathologische Kaskade, die bei dieser Krankheit auftritt, aufheben. Bermekimab bindet und neutralisiert speziell IL-1?.
Diese fehlgeleitete IL-1?-Produktion sieht man immer wieder in den Zellen von Patienten mit SSc.(8,9) Die IL-1?-Spiegel sind bei SSc-Patienten erhöht10,11, unter anderem in der Haut und in Lungenflüssigkeiten von SSc-Patienten mit Lungenfibrose, und wenn die IL-1?-Produktion in normalen Fibroblasten induziert wird, nehmen diese die Eigenschaften von SSc Fibroblasten an.12
Evangelos Giamarellos-Bourboulis, MD, PhD, Professor für Innere Medizin am Attikon University Hospital und Hauptforscher der Studie, kommentierte: "Wir haben schon lange vermutet, dass IL-1? eine Rolle bei der Pathogenese der systemischen Sklerose spielt. Es stehen demnach starke Grundprinzipien hinter unserer Verwendung von Bermekimab bei der Behandlung der Krankheit. Wir hoffen, dass diese Studie endlich zu einem wirksamen Behandlungsansatz für Patienten mit systemischer Sklerose führen wird."
Die am häufigsten betroffenen Organe bei SSc sind die Haut, der Magen-Darm-Trakt, die Lunge und das Herz. Das Kapillaren-Endothel ist beteiligt, was zu Ischämie und digitaler Nekrose führt. Die Patienten entwickeln einen Prototypen der interstitiellen Lungenerkrankung (ILD), der von pulmonaler Hypertonie (PHA) und fehlgeschlagenem Gasaustausch dominiert wird. Fast alle Patienten haben auch Anzeichen einer Darmdysmotilität, die zu gastrointestinalem Reflux und Blähungen führt.13 Kennzeichen von SSc sind Fibrose der Haut und der inneren Organe sowie Vaskulopathie. SSc ist die einzige rheumatische Erkrankung, die mit einer erheblichen Sterblichkeit verbunden ist - und bisher gibt es keine spezifische Behandlung, die auf den Mechanismus der Pathogenese abzielt.
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1 Varga J, Abraham D (2007) Systemic sclerosis. A prototypic multisystem fibrotic disorder. (Systemische Sklerose. Eine prototypische multisystemische fibrotische Störung.) J Clin Invest 117:557-67.
2 Steen VD, Medsger TA Jr. Severe organ involvement in systemic sclerosis with diffuse scleroderma. (Schwere Organbeteiligung an systemischer Sklerose bei diffuser Sklerodermie.) Arthritis Rheum 2000; 43: 2437-2444.
3 Werner S, Krieg T, Smola H. Keratinocyte-fibroblast interactions in wound healing. (Keratinocyte-Fibroblasten-Wechselwirkungen bei der Wundheilung.) J Invest Dermatol 2007; 127: 998 1008.
4 Engelhardt E, Toksoy A, Goebeler M, Debus S, Bröcker EB, Gillitzer R. Chemokines IL-8, GROa, MCP-1, IP-10, and Mig are sequentially and differentially expressed during phase-specific infiltration of leukocyte subsets in human wound healing. (Chemokine IL-8, GROa, MCP-1, IP-10 und Mig werden bei der menschlichen Wundheilung sequenziell und differenziell bei phasenspezifischer Infiltration von Leukozyten-Teilmengen exprimiert.) Am J Pathol 1998; 153: 1849-1860.
5 Uchi H, Terao H, Koga T, Furue M. Cytokines and chemokines in the epidermis. (Cytokines und Chemokine in der Epidermis.) J Invest Dermatol 2000; 24S: 529-538.
6 Gillitzer R, Goebeler M. Chemokines in cutaneous wound healing. (Chemokine bei kutaner Wundheilung.) J Leukoc Biol 2001; 69: 513-521.
7 Gillitzer R, Goebeler M. Chemokines in cutaneous wound healing. (Chemokine bei kutaner Wundheilung.) J Leukoc Biol 2001; 69: 513-521.
8 Kawaguchi Y, Hara M, Wright TM. Endogenous IL-1a from systemic sclerosis fibroblasts induces IL-6 and PDGF-A. (Endogenes IL-1a aus systemischen Sklerose Fibroblasten induziert IL-6 und PDGF-A.) J Clin Invest 1999; 103: 1253-1260.
9 Kawaguchi Y. IL-1a gene expression and protein production by fibroblasts from patients with systemic sclerosis. (IL-1a-Genexpression und Proteinproduktion durch Fibroblasten von Patienten mit systemischer Sklerose.) Clin Exp Immunol 1994; 97: 445-450.
10 Duan H, Fleming J, Pritchard DK et al. (2008) Combined analysis of monocyte and lymphocyte messenger RNA expression with serum protein profiles in patients with scleroderma. (Kombinierte Analyse der Monozyten- und Lymphozytenboten-RNA-Expression mit Serumproteinprofilen bei Patienten mit Sklerodermie.) Arthritis Rheum 58:1465-74.
11 Maekawa T, Jinnin M, Ohtsuki M, Ihn H. Serum levels of interleukin-1a in patients with systemic sclerosis.2013 Feb;40(2):98-101. doi: 10.1111/1346-8138.12011. Epub 2012 Oct 18.
12 Kawaguchi Y, McCarthy SA, Watkins SC, Wright TM. Autocrine activation by interleukin 1a induces the fibrogenic phenotype of systemic sclerosis fibroblasts. (Autokrin-Aktivierung durch Interleukin 1a induziert den fibrogenen Phänotyp der systemischen Sklerose-Fibroblasten.) J Rheumatol 2004; 31: 1946- 1954.
13 Denton CP, Khanna D, Systemic sclerosis. (Systemische Sklerose.) Lancet 2017; 390: 1685-1699.